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小儿自身免疫性淋巴细胞增生综合征

概述：自身免疫性淋巴细胞增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)是机体在受到外来抗原刺激(如感染)时，淋巴细胞被激活并开始增殖和分化；当外来抗原被清除后，大量被激活的淋巴细胞通过CD95(Fas分子)与其配体CD95L(FasL)结合，导致细胞内死亡信息途径激活，发生细胞凋亡(apoptosis)。当CD95/Fas基因APT1突变时，大量活化的淋巴细胞持续存活，产生淋巴细胞增生和自身免疫现象，被称为淋巴细胞增生综合征伴自身免疫(lymphoproliferative syndrome with autoimmunity)和Canale-Smith综合征。1995年美国国家卫生署(NIH)将该病命名为自身免疫性淋巴细胞增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)。

流行病学

流行病学：迄今已有30名ALPS患者被确诊。1995年美国国家卫生署(NIH)将该病命名为自身免疫性淋巴细胞增生综合征。

病因

病因：APT1基因定位于10q23，外显子2，3，4和5占据Fas在细胞外3个半胱氨酸丰富区。外显子6定位于Fas的转膜区；外显子7，8和9为细胞内部分，其中外显子9与TNF受体-1的细胞内部分同源，是细胞死亡决定区。5端的单肽指导其在细胞膜上的表达。APT1基因的转录产物为CD95/Fas/Apo-1蛋白，属于TNF受体(TNFR)家族。

常见的突变位点为外显子9上的290-bp缺失(细胞死亡决定区)，其他均为单个核苷酸改变，包括无义突变、错义突变、插入、移码和拼接。APT1基因突变与临床表型的关系并不完全一致。

发病机制

发病机制：正常人淋巴细胞在被激活时，即开始进行其自身Fas分子表达，FasL与Fas结合，使其将信号传递到Fas分子细胞内死亡决定区，进而触发蛋白酶系统caspases，最终导致淋巴细胞凋亡的发生。APT1基因突变不能表达CD95/Fas/APO-1，使FasL-Fas诱导的细胞凋亡途径发生障碍，大量活化的淋巴细胞不能进入凋亡程序，产生淋巴细胞增生和自身免疫反应。

临床表现

临床表现：发病无性别和人种差异。

1.淋巴细胞增生性表现 100%的ALPS病例均有脾脏肿大，多于5岁内发现，甚至发生在胎儿期。脾肿大的程度不一。74%的病儿因脾功能亢进或脾破裂而行脾切除术。67%的患儿有轻到中度肝大，偶尔发现肝功能异常。约97%的患儿全身性浅表淋巴结肿大，影像学可发现纵隔淋巴结肿大。

2.自身免疫性疾病 Coombs阳性溶血性贫血最为常见(75%)，免疫性血小板减少症次之(54%)。自身免疫性中性粒细胞减少症发生率为46%。其他有肾小球肾炎、多发性神经根炎和皮肤损害(包括荨麻疹和非特异性皮肤血管炎)。

3.其他表现发生恶性肿瘤者均为成人，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺和乳腺多发性腺癌。最近还发现1例ALPS患儿伴有孤独症。

并发症

并发症：淋巴细胞增生可至脾功能亢进，脾破裂；可并发溶血性贫血，免疫性血小板减少，中性粒细胞减少，肾小球肾炎，多发性神经根炎，恶性肿瘤等。

实验室检查

实验室检查：CD3⁺细胞数量增多，超过CD4T细胞和CD8T细胞的总和，提示存在CIM^-CD8^-T细胞亚群。且其TCR为α/β链(正常人仅偶尔出现，常低于1%，而ALPS患儿常高于5%～20%，甚至达68%)。这些CD4^-CD8^-T细胞是未进入凋亡的衰老细胞。

T细胞表型为CD45RA⁺，CD45RO^-，CD57⁺，多数表达DR或HLAⅡ抗原。Th2类细胞因子如IL-4、IL-5和IL-10活性增高，而TH1类细胞因子如IL-12、IL-2和IFN-γ则下降。

皮肤迟发型过敏反应和抗多糖抗原的抗体反应减弱，血清IgG、IgA和IgM升高，且多呈单克隆性，以IgG1类抗体为主。

自身抗体主要针对红细胞和血小板，Coombs实验多为阳性。其他自身抗体有抗中性粒细胞抗体、低滴度的抗平滑肌抗体、抗磷脂抗体、抗核抗体和类风湿性因子。

发生溶血危象时血色素可低于30g/L。一旦发生脾功能亢进，血小板数量明显下降，并发生出血倾向。淋巴细胞绝对计数增高，一般为(8～90)×10⁹/L，甚至更高，大多数患者不同程度嗜酸性细胞增多(3%～32%)。个别患者转氨酶和胆固醇上升。

APT1基因DNA序列分析发现突变可明确诊断和发现家族成员疾病携带者。

其他辅助检查

其他辅助检查：根据临床需要选择胸片、B超等检查，可发现纵隔淋巴结肿大、肝脾肿大和肿瘤等。

诊断

诊断：根据临床表现特点和实验室检查的特点确诊。

鉴别诊断

鉴别诊断：与其他自身免疫性疾病相鉴别，如免疫性血小板减少症、中性粒细胞减少症、溶血性贫血等。

治疗

治疗：淋巴结肿大随年龄可逐渐缩小，但易于发生自身免疫性疾病。由于脾功能亢进、严重的溶血性贫血和顽固性血小板减少症而需要进行脾切除。但脾切除后的细菌性败血症是致死的原因。

大剂量糖皮质激素能使淋巴结肿大缓解，但停药后又复肿大。发现自身免疫性疾病，应即刻使用糖皮质激素、细胞毒性药物，必要时还可给予IVIG联合使用。个别非常严重的病例(为Fas完全缺陷)可先使用抗胸腺细胞球蛋白治疗，再给予化疗。去除T细胞的同种异体半合子骨髓移植已获成功。

预防

预防：

1.孕妇保健已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。

2.遗传咨询及家族调查虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性；如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3.产前诊断某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病；胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD、X-联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生。自身免疫性淋巴细胞增生综合征较为少见，应早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)，以降低本症发病率非常重要。